קטגוריה: מידע רפואי

הריון ותרופות

בזמן ההריון חשוב לדעת דברים הבאים:

נטילת משככי כאבים – בנטילה חד פעמית לא קיימת בעיה.

אנטיביוטיקה – ככלל יש להיוועץ עם רופא הנשים המטפל לפני נטילת אנטיביוטיקה מכל סוג שהוא. רוב תכשירי האנטיביוטיקה מותרים לשימוש החל מהשבוע ה- 17 מאחר שהעובר בנוי כמעט לחלוטין בשלב זה, אך יש סוגים שאסורים לאורך כל ההריון .

תרופות נגד אפלפסיה – אישה אשר חולה במחלה זו חשוב שתימנע ככל הניתן מקבלת התקפים לאורך ההריון על מנת למנוע פגיעה בבריאות העובר. כיום מצויות בשוק תרופות אשר אינן פוגעות בעובר והאישה ההרה יכולה להמשיך ליטול אותן לאורך ההריון ללא סיכון. אך יש לשים לב ולהתייעץ עם הרופא המטפל לפני נטילת התרופה ובכל נקודה שבה את חשה שדברים אינם כשורה.

תרופות נגד סכרת – מכיוון שישנן תרופות המותרות וכאלו האסורות יש להיוועץ עם רופא לגבי התרופה הנלקחת.

תרופות פסיכיאטריות – לרוב מומלץ להמשיך להשתמש בתרופות אלו גם לאורך ההריון, אך יש להיוועץ עם רופא לפני המשך הטיפול או הפסקתו. לא מומלץ ליטול תרופות נגד יתר לחץ דם.

 

פמפיגוס היא מחלה אוטאימונית
מחלה אוטואימונית הינה "מחלת חיסון עצמי".
מחלה המאופיינת בדלקת הנגרמים על-ידי נוגדנים של הגוף עצמו.
לא ברור מדוע הגוף מאבד את כושר האבחנה בין חומרים שהם "עצמו" לבין כאלו שאינם "עצמו" והרס רקמות.

פמפיגוס היא מחלה כרונית
מחלה כרונית הינה מחלה ממושכת:
מחלה אותה נושא החולה במשך זמן רב, לעתים כל חייו.
במחלה זו המצב קבוע למדי ברוב הזמן. התפרצות אקוטית(חריפה), עלולה להתרחש מעת לעת. תקופות הרגיעה נקראות הפוגות(רמיסיה). מכאן חשיבות הטיפול לאורך כל החיים.

גורמי סיכון לחלות בפמפיגוס
q היסטוריה של מחלת הפמפיגוס במשפחה.
q גיל מעל 40.
q מוצא יהודי או ים תיכוני(לרוב).
q שימוש קבוע בתרופות מסוימות.

השפעת תרופות/כדורים על היווצרות המחלה
תרופות חריפות נוספות:
cephaletin, phenobardital.

תוארו מס' תרופות אשר יכולות לגרום לפמפיגוס פוליאדאוס, פמפיגוס וולגריס ופמפיגוס אריתמטונוס.

טיפול ב- penicilliאו ב- captopril עלול לגרום לאחר חצי שנה, עד שנה לתופעות הפמפיגוס. ברוב המקרים נראה פריחה אשר חולפת עם הפסקת הטיפול.

לחץ נפשי:
כניסה לתגובות חולים לקשר בין הלחץ
הנפשי והשפעותיו על מחלת הפמפיגוס:

מי חולה במחלה?
המחלה פוגעת באופן שווה בגברים ונשים.
המחלה נוטה להופיע בעיקר בשנות הבגרות המוקדמות והמאוחרות, דווחו גם מקרים של ילדים אשר חלו במחלה.
יש לציין, ששכיחות המחלה גבוה יותר בקרב יהודים ממוצא אשכנזי, לכן, בישראל קיים מספר גדול יותר של אנשים החולים במחלה נדירה זו.

בקישורים נמצא מחקר של שרה ברנר אשר בדק מאפיינים דמוגראפיים של 55 חולי פמפיגוס.

חיסוני חו"ל

ישנם שני סוגי חיסון: פעיל וסביל. כלומר יש חיסון שמכיל רק נוגדנים נגד המחלה וישנם חיסונים שמכילים את החיידק/ נגיף עצמו, ואז הגוף צריך ליצור לבד נוגדנים. בחיסון מסוג-זה, ישנה סכנת מחלה, לאנשים עם מערכת חיסון חלשה. כשאין מערכת חיסון עלולה לפרוץ המחלה.

לגבי הודו (חו"ל), יש מרפאת מטיילים כמעט בכל בית חולים. הם יספקו את התשובה הנכונה. בגדול תלוי גם לכמה זמן הנסיעה, בדרך-כלל, לנסיעות קצרות לא ממש מתחסנים לכל המחלות שיש.

לי נראה, שרק טיפוס הבטן שנלקח ככדור עם חומר פעיל אסור.

נסיעה טובה. תודה ללאה ש.ש (חולת פמפיגוס).

בהחלט שווה לגשת למרפאת מטיילים ולהתייעץ עם המומחים שם.

נוסף לכל מה שלאה כתבה, דווקא עולה החשש שחיסונים הפעילים, מפעילים את מערכת החיסון. ייתכן והדבר יכול בעקיפין לעורר ולייצר נוגדנים נגד "העור" בפמפיגוס.

בברכת בריאות שלמה,
אלונה מיילר(אחות מוסמכת).

מחלות אוטואימוניות שלפוחתיות – ד"ר מימוני

מחלות אוטואימוניות שלפוחתיות
מחלות נדירות, מתווכות נוגדנים. מכירים את האנטיגנים ויודעים שהנוגדנים העצמיים הם באמת פתוגניים ולא סתם מרקר בלבד (לעומת לופוס שבו נמצאו 170 נוגדנים אבל אף אחד לא יודע מה מהם גורם למחלה אם בכלל).
סיווג:
1. מחלות אינטרה אפידרמליות-האנטיגנים נמצאים בין הקרטנוציטים בתוך באפידרמיס, כלומר בדסמוזומים. בד"כ השלפוחית היא רופפת כי רק חלק מהאפידרמיס הוא באוויר בעוד שהBM נשאר שלם ונקראים raw of tumb stones. דוג' למחלה כזו זה פמפיגוס וולגריס.
2. מחלות סב אפירמליות-אנטיגן בין אפידרמיס לדרמיס כלומר נגד המידסמוזום. השלפוחיות מוצקות כי כל האפידרמיס באוויר. למשל בולוס פמפיגואיד.
מנגנון:
נוגדנים נגד מולק' אדהיזיה בין תא לתא ותא לדרמיס, נוצר אקנטוליזיס ושלפוחיות שהופכות לארוזיות וכיבים כואבים (למשל בחלל הפה) וגלדים. יודעים מה האנטיגן של כל מחלה.
איבחון:
עושים ביופסיה בהרדמה מקומית, ישנה סכין לpunch bipsy, קודחים חור של כ4 מ"מ ושולחים לפתולוגיה והעיקר לIF.
בפתולוגיה רגילה נראה שבמחלת פמפיגואיד שהיא סב אפידרמלית כל האפידרמיס באוויר, בפמפיגוס, מחלה אינטרה אפידרמלית השורה התחתונה נשארה דבוקה לדרמיס.
יש אפשרות לעשות IF-זו הבדיקה למחלות השלפוחתיות(למבחן):
· בDirect IF לוקחים רקמה, ההנחה היא שיש נוגדנים שמחוברים אליה נגד מולק' תאחיזה. צובעים את הרקמה בנוגדנים כנגד הנוגדנים אנושיים ומחברים לנוגדן פלואורסצנטי. נקבל תשובה איזה נוגדן מחובר לרקמה (בד"כ (IgG והמיקום של החיבור.
· Indirect IF- מניחים שלחולה נוגדנים עצמוניים בדם, לוקח את הסרום שלו, מחברים נוגדנים שונים לאפידרמיס של קוף ובודקים האם יש זריחה. פה ניתן לעשות גם מיהול, ולגלות את טיטר הנוגדנים.
· ELISA
· ,Imunnoblotting Immunoprecipitationלמחקר בעיקר.
פמפיגוס וולגריס
אפידמילוגיה: פמפיגוס מחלה נדירה של 1 ל1000 וקשה. מערבת עור וריריות. קב' הגיל בין 40-60 אבל יכולה להיות בכל גיל, יותר שכיחה ביהודים אשכנזים.
אתיולוגיה: לא ידועה. תיאוריות:
1. קשר לנוגדנים
2. הרס חלבונים תוך תאים שחשובים לtolerance חיסוני
3. תגובה לזיהום ויראלי של מערכת החיסון שביא לא ספציפית
4. Cross reactions
5. תרופות/חיסונים
פרדיספוזיציה גנטית: HLA2-DR4

פתוגנזה: בין הקרטנוציטים מחברים הדסמוזומים שמורכבים מהרבה מאוד חלבונים. יש דסמוגלאינים, שהם גליקופרוטאינים ביניהם: דסמופלקין, פלקוגלובין. בפמפיגוס האנטיגן זה דסמוגלאין-גליקופרוטאין שהם ca binding:
· דסמוגלאין 3, משקלו 160 קילו דלתון, שכיח בעיקר בריריות.
· דמסולגדלאין 1 בעיקר בעור משקלו 130 קילו דלתון.

הוכחות לאוטואימוניות:
1. Passive transfer of auto antibodies- לקח נוגדנים מחולים, בודד אותם והזריק אותם לעכברים ילודים ללא מערכת חיסונית וגרם למחלה בהם-יש קילוף של העור ושלפוחיות ותמונה קלאסית של פמפיגוס בביופסיה וIF. זוהי ההוכחה למחלה אוטואימונית.
2. ניסוי פאסיבי של פרה ריאבסורבציה-לקחו קולונות עם דסמוגלאין 3 שספחו את הנוגדנים, מעבירים את הסרום של החולים וכך מנעו את המחלה.
3. קולרציה עם טיטר-ELISA וIF לא ישירה מודדת טיטר. כשהמחלה ברגיעה הטיטר נמוך וכשהמחלה פעילה הטיטר גבוה.
4. Neonetal pemphigus-ילוד שנולד עם שלפוחיות וזה יעבור אחרי כמה שב'. הסיבה נוגדנים חוצי שליה מסוג IgG.
5. תגובה לטיפול-מראה אוטואימוניות (טיפול אימונוסופרסיה, פלסמפרזיס, IVIG)
6. כיום עושים knockout לדסמוגלאין 3 בעכברים והם מפתחים מחלה עוד הוכחה

כיצד הנוגדנים גורמים למחלה? לא ברור. חושבים שמדובר בתהליכים תוך תאיים: עלייה בIP3 וסידן תוך תאי, הפעלת PKC וPLC שגורמים לשחרור Plasminogen Activator שגורם לפעילות פרוטאליטית והרס הדסמוגלאין והשתלפחות. כלומר הנוגדנים נגד דסמוגלאין נקשרים למולק' האדהיזיה וגורמים לקסקדה. ניסו לעשות כל מיני מניפולציות על הקסקדה התוך תאית אבל זה לא עיכב את הפרוטאוליזה של הדסמוזומים. כל עוד הנוגדנים נוצרים יהיו שלפוחיות. יש לזה משמעות במחינת טיפול.
תפקיד תאי T בפתוגנזה חשיבות בהצגה של אנטיגנים לתאי B שמייצרים נוגדנים.
תפקיד משלים-לא חיוני להתפתחות המחלה, מספיק שיש נוגדנים אך יש לו תפקיד
פמפיגוס וולגריס-סיווג:
1. נגעים רק בפה-נוגדנים כנגד דסמולגאין 3 שנמצא בעיקר בריריות וכמעט ולא קיים בעור.
2. נגעים בפה ובעור-נגעים נגד דסמוגלאין 1 ו3.
3. פמפיגוס שטחי (Foliaceus)- יש נוגדנים רק נגד דסמוגלאין 1 ולכן רק בעור תהיה לכן המחלה (כי זה האנטיגן השכיח בדסמוזומים של ער אך לא בדסמוזומים של ריריות)
4. פמפיגוס פראניאופלסטי-נגעים חמורים מאוד בפה ובעור. צורה שמלווה תמיד ממאירות ויש בה מעורבות קשה מאוד של הריריות בעיקר הלשון, מעורבות קשה של העור. פה נפגעים מערכות פנימיות מצופות אפיתל קשקשי בעיקר הריאות (30-40% מהחולים). הפרוגנוזה שלהם 90-95% מהם ימותו מהפגיעה הריאתית. מדובר בד"כ בממאירויות המטולוגיות של תאי B כמוNon-Hodgkin’s lymphoma, CLL, and Castleman’s disease ., פחות נפוץ סרקומה וטימומה. זה הצורה היחידה שבה נפגע אפיתל פנימי של הריאות. יש נוגדנים גם נגד דסמוגלאינים וגם נגד פלקין בדסמוזומים וגם נגד המידסמוזומים.
5. בולוס אמפטיגו-מחלה זיהומית בעיקר בילדים, שלפוחיות בעור בשל חיידק סטפילוקוק. התברר שהטוקסין שלו חוצה את הדסמוגלאין 1 וע"י כך גורם לשלפוחית.
קליניקה:
המחלה מתחילה בד"כ כיבים בפה, לא מאבחנים ישר שזאת המחלה כי יש הרבה דברים שגורמים לכיבים לפה כמו הרפס. השלפוחיות שלהם רופפות ומהר הופכות ארוזיות. יש שכיחות של מעורבות קרקפת ופנים אבל בכל מקום. יש סימן ע"ש ניקולסקי-חולה פעיל שמגרדים את העור ליד השלפוחית העור מתנתק.
טיפול:
מחלה מגיבה רע לטיפול, הטיפולים קשים אך אסור לוותר לחולים. כל עוד נוצרים נוגדנים תהיה מחלה, המטרה להפסיק את ייצור הנוגדנים.
· מחלה קלה-בינונית: סטרואידים-תרופה בעייתית שמורידה את כל תהליכי הדלקת ויוצרת המון ת.לוואי. היא לא ספציפית אבל זו התרופה העיקרית. תמותה בפמפיגוס (חוץ מפראניאופלסטי) לא קיימת כיום הודות לסטרואידים, עד שנות ה50 היה לפמפיגוס גזר דין מוות בשל זיהום ספטי שנכנס דרך העור או אי יכולת לאכול בשל התקלפות הפה, כיום מתים רק מסיבוכי הטיפול.לפני הטיפול יש לוודא אבחנה ע"י תמונה קלינית וIF. עושים בירור למחלות רקע כמו סכרת, שחפת, ל"ד כי סטרואידים מחמירים את המחלות הללו. נותנים פרדניסון הרבה ולהרבה זמן כדי להשתלט במחלה. אחרי זמן מסוים אם הם משתפרים מנסים להוריד סטרואידים.
· אם המצב לא משתפר או מדרדר או שהמחלה היא חמורה מלכתחילה נותנים טיפול אדז'ובנטי (מיקופנולט מופטיל או אזותיופרין) הוספת מדכאי מערכת חיסון כדי להוריד מינון של סטרואידים, להשיג אפקט סינרגיסטי ולהוריד את רעילות התרופות לחוד ע"י הקטנת המינונים.
o Mycophenolate mofetil (Cellcept) – סלקטיבית כנגד לימפוציטים, ת.לוואי מועטות, בחילה לעתים נדירות, אין ת.לוואי מבחינת GI וציטופניה (לעומת אזותיופרין). ניתן להשתמש בה בחולים עם הפטיטיס C. התרופה פוגעת בסינתזת הפורינים והלימפוציטים נשענים על מסלול הדה נובו של יצירת הפורנים בניגוד לתאים אחרים שמשתמשים גם ב.salvage pathway לכן יש ספציפיות להרס לימפוציטים. משתמשים בתרופה גם בהשתלות, כדי שהמערכת חיסון לא תדחה את השתל. היא סך הכל מאוד בטוחה. רצוי להשתמש בה כקו ראשון בחולים ולא בסטרואידים אבל היא מאוד יקרה והיא לא בסל. (3000-2000 ₪ לחודש) יש אלט' של אימורן שהיא הרבה יותר עם ת.לוואי וזולה.
· כשהמצב ממשיך להדרדר נותנים את הטיפול הכי קשה שזה ציקלופוספאמיד שהורג לימפוציטים מסוג B, כימותרפיה. הטיפול קשה וטוקסי. מדובר על מנה יומית אוראלית. זה אנטי אלקלטור שדופק רפליקציה של דנ"א והפגיעה היא בכל התאים שמתחלקים. ת.לוואי קשות:
1. Hemorrhagic cystitis
2. Leukopenia
3. Bladder cancer
4. Premature ovarian failure, azospermia and teratogenic effects
5. Nausea and vomiting
6. Alopecia
7. Photo-induced hyperpigmentation of skin and nails
מאוד עוזר לפמפיגוס. בניסוי מתוך 23 חולים סופר חולים 19עשו רמיסיה מלאה ו1 באופן חלקי. ל3 חולים הטיפול לא עזר. זה לחולים סופר קשים שלא הגיבו לכלום. גם כשהחלה חזרה לאחר רמיסיה היא הייתה קלה יותר.
· במחלה מדרדרדת פלסמופרזיס-הוצאת כל הפלסמה כדי להוציא נוגדנים. הבעיה היא שיש rebound, הגוף יוצר חזרה נוגדנים ולכן יש לעשות את זה בשילוב הרס תאי B ע"י ציקלופוספאמד ודיכוי דלקת ע"י פרדניסון.
טיפולים נוספים
IVIG-חושבים שיש שם אולי נוגדן כנגד נוגדנים או שיהיה קטבוליזם מוגבר של נוגדנים בעקבות הצפה בהם ועל הדרך גם של הנוגדנים הפתוגניים. כמעט אין ת.לוואי, מאוד יקר ולא בסל 10000 דולר לקורס. לא יודעים מה המנגנון המדויק. טוב לטיפול אקוטי.
אנטי retuximab=CD20- הCD20 יושב על תאי B בלבד ולכן דופק ספציפית אותם. תרופה ראשונה שאושרה ע"י FDA לטיפול בלימפומות B. CD20 יושב רק על התאים הבוגרים ותאי הזיכרון, לא יושב על תאי הפלסמה ולכן אנו דופקים את הפרקורסורים, התגובה לא תהיה מיידית אלא לאחר 6-12 ח' עד שתאי הפלסמה ימותו ואזלא יהיו פרקורסורים חדשים.
הטיפול עד כאן זה לא ספציפי, החזון הוא טיפול ספציפי כנגד הפסקת ייצור הנוגדן המסוים. מנסים ליצור :
· Peptide targeting T cell פפטיד שידפוק את תאי הT הספציפיים שיוצרים את התגובה לנוגדנים כנגד פמפיגוס. כבר נעשו על זה עבודות קליניות של phase1 בארה"ב. זה עבר בהצלחה את הsafety.
IVIGספציפי- ההנחה שאחד המנגנונים של IVIG שיש נוגדנים בבריכה שהם ספציפי כנגד הנוגדנים של פמפיגוס. ניקח קולונה ונשים עליהם נוגדני פמפיגוס. ניקח IVIG ונזרים על הקולונה.יקשרו נוגדנים. נפריד את הנוגדנים האלה לאחר ביוכימית ותישאר פרקציה ספציפית כנגד פמפיגוס. נוסה על עכברים ונמנעו שלפוחיות.

מחלות סבאפירמליות-בולוס פמפיגוס הוא הפרוטוטיפ.
האנטיגן -בהמי דסמוזום. האנטיגנים זה בולוס פמפיגואיד 1 ו2 (משקל 180 קילודלתון). הנוגדנים נקשרים אליהם, יש הפעלה של משלים, הסננה של אאזונופילים ונויטרופילים, שחרור פרוטאזות ויש שלפוחיות. ניסו להפריע בתהליך ואיפה שהפרענו אין שלפוחיות. יש הרבה אפשרויות להפריע בשלבים, לכן מחלה יותר קלה מפמפיגוס.
קליניקה: שלפוחיות מוצקות, יותר מעורבות של אזוריים פלקסוריים, גרד. ב50% מהחולים מעורבות ריריות.
איבחון:
· היסטולוגיה-אפידרמיס באוויר
· IF-זריחה לניארית של IgG ו C3.
טיפול-הרעיון פה להרגיע את המחלה ולחכות לרמיסיה ספונטנית שקוראת מתישהו.
1. טיפול מקומי בסטרואידים-הרבה פעמים עוזר.
2. תרופות אנטי דלקתיות כמו מטרוטוקסט, טטרציקלין, ניאצין-אמיד ודפסון שהיא אנטי נויטרופילית
3. במקרים חמורים סטרואידים סיסטמית במינון נמוך
4. Mycophenolate and azathioprine במקרים חמורים במינון יותר נמוך מאשר בפמפיגוס.
5. ציקלופופאמיד ופלסמה פרזיס במקרים מאוד נדירים.
פרוגנוזה טובה-לרוב רמיסיה תוך שנה.

סיכום הרצאה ד"ר מימוני אוניברסטית תל אביב

הרצאה מספר 12: מחלות שלפוחתיות / ד"ר ד' מימוני
(הרצאה סוכמה ע"י הסטודנטים )

Pemphigus Vulgaris- דוגמא של מחלה אוטואימונית שלפוחתית.

מבוא, קלאסיפיקציה

נתמקד היום בחלק מאוד שטחי של העור – החיבור של האפידרמיס לדרמיס. השכבה החשובה לנו היא השכבה הבאזאלית והחיבור שלה לדרמיס.

מה שמאוד מרשים במחלות אוטואימוניות בעור היא שלכל מחלה יש אנטיגן ספציפי שלה (בניגוד ל-117 נוגדנים שונים בלופוס שלא יודעים מי מהם גורם לנזק). ממודלים של חיות (הזרקת נוגדנים אנושיים מאדם לעכברים) יודעים שהנוגדנים הם פתוגניים.

מחלקים מחלות אוטואימוניות שלפוחתיות לאינטרא-אפידרמליות וסאב-אפידרמליות:

מחלות סאב-אפידרמליות (כמו bullus pemphigoid) כל האפידרמיס באוויר והשלפוחית מתוחה

מחלות אינטרא-אפידרמליות (כמו pemphigus) השלפוחית לא מתוחה.

בכל המחלות נוצרים נוגדנים כנגד מולקולות בדסמוזומים וכתוצאה מכך יש היפרדות של התאים (acantholysis). זה יכול להיות גם בפה ובשאר הריריות. אבל בגלל הלעיסה יש ארוזיה של השלפוחיות.

לכל מחלה יש את האנטיגן שלה ולחלק יש כמה (יותר מסובך). בין ה-BM לקרטינוציטים יש המידסמוזומים ובין התאים השונים יש דסמוזומים:

ב-pemphigus הנוגדנים הם נגד הדסמוזומים כך שהתאים נפרדים זה מזה ותאי הבסיס נותרים מחוברים.

ב-pemphigoid הנוגדנים הם נגד ההמידסמוזומים ויש היפרדות רק של השכבה הבאזאלית מה-BM.

ב-paraneoplastic pemphigus יש את שני סוגי הנוגדנים והכל נפרד מהכל.

נגעים שכיחים בחלל הפה, בלחיים הפנימיות ובחיך. ביניהם העור בריא והם כואבים מאוד.

שיטות אבחון במחלות אוטואימוניות שלפוחתיות

הפרוצדורה הכי בסיסית בעור היא punch biopsy: מרדימים את האזור, קודחים איזור עגול ושולחים לצביעה או לבדיקה הכי חשובה שהיא אימונופלורסנציה (למבחן):

התמונה הפתולוגית: מחלות אינטרא-אפידרמליות: תאים מופרדים (אקנטוליטיים) והשכבה הבאזאלית מחוברת. מחלות סאב-אפידרמליות: כל האפידרמיס באוויר.

אימונופלורסנציה (IF): יש שני סוגים:

Direct IF: מתבצעת ישירות ברקמה. לוקחים רקמה והנחת הבסיס היא שלחולה יש נוגדנים שמחוברים שם. לוקחים נוגדנים נגד נוגדנים הומניים (מעז) מחברים לרקמה ולנוגדן פלורסנטי ולוקחים למיקרוסקופ פלורסנטי. רואים אם יש נוגדנים ואת התבנית שזה אבחנתי:

Û Pemphigus- הזריחה היא בין התאים כי הנוגדנים נקשרים לדסמוזומים. הנוגדנים הם בעיקר IgG ו-C3.

Pemphigoid- קו ישר לינארי ב-BM. הנוגדנים הם בעיקר IgG ו-C3.

Paraneoplastic pemphigus- (הכי קשה וחמור)- שתי התבניות ביחד

Indirect IF: לוקחים סרום ורואים קשירה שלו לושט של קוף (ראו אמפירית שנקשר אליו הכי טוב) ושוב עושים את אותה הבדיקה. פה ניתן לעשות טיטרים ולדעת כמה נוגדנים יש (ייתרון).

יש בדיקות יותר מתוחכמות:

ELISA היתרון של השיטות הללו הוא שהן פחות תלויות בבודק. לפעמים ב-IF

Immunoblotting האבחנה תלויה בבודק כי התמונה לא ברורה ופה זאת בדיקה שהמכשיר Immunopercipitatio קורא.

פמפיגוס – אפידמיולוגיה, אטיולוגיה

פמפיגוס היא מחלה נדירה. יש סיכוי קטן שניתקל בה. השכיחות היא 1:100,000. היא ספציפית לאיבר, אוטואימונית ומערבת מוקוזה וריריות. שכיחה בעיקר בין הגילאים 40-60 ויכולה להיות גם בילדים ותינוקות. יותר שכיחה ביהודים אשכנזים בצורה משמעותית. בחוף המזרחי 40% מהחולים הם יהודים.

אטיולוגיה לא ידועה: יש השערות על זיהומים, וירוסים, חיסונים ותרופות אבל אין שום דבר מוצק. יש רקע גנטי די ברור (יהודים אשכנזים עם HLA2-DRB*0402)

פמפיגוס – פתוגנזה – מודל למחלה אוטואימונית

את הקרטינוציטים מחבר הדסמוזום. יש את שני התאים, שני הקרטינוציטים, פילמנטים של קרטין שמחוברים לפלאק המחבר והגשרים הם חלבוני הדסמוזומים: desmoglein (קשור ל-pemphigus), desmocollin (קשור למחלה אחרת ויותר נדירה), desmoplakin (קשור ל-paraneoplastic pemphigus) ו-desmofillin.

דסמוגלאין הוא גליקופרוטאין עם נקודות קושרות סידן. מתחלק ל-2:

דסמוגלאין 3 (160 KD)- בעיקר במוקוזה

דסמוגלאין 1 (130 KD)– בעיקר שכיח בעור.

הוכחות לכך שהמחלה הזו היא אוטואימונית:

לקחו דם מחולה, הפרידו לסרום בודדו בכל מיני שיטות את ה-IgG והזריקו לעכברים נאונטליים (מע' חיסון לא פעילה ולא דוחים את הנוגדנים). לקחו מהעכבר ביופסיה לפתולוגיה ו-IF ולקחו סרום וראו שהם יצרו שלפוחיות, יש הפרדה בפתולוגיה ותמונה ב-IF.

¶ עושים את אותו תהליך ולפני זה לקחו את הסרום והעבירו על קולונות עם דסמוגלאין 3 רקומביננטי (סופחים את הנוגדנים הספציפיים) ואז לא יקרה כלום. זה ספח את כל הנוגדנים והעכבר לא פיתח כלום.

¶ בחולה ספציפי (אבל לא 1:1) כשהמחלה פורצת חזק הטיטר גבוה וברמיסיה נמוך. זה אינדיוידואלי לחולה. לא ניתן לראות רק בדיקות של חולה ולהשוות לחולה אחר. יכול להיות שלחולה עם טיטר נמוך תהיה מחלה קשה. החולה ביחס לעצמו כשיש לו טיטר גבוה הוא יותר חולה.

¶ Neonatal pemphigus- IgG חוצה את השיליה. לאישה בהריון עם פמפיגוס הנוגדנים חוצים את השיליה והילד נולד עם שלפוחיות. הוא צריך רק טיפול תומך ואחרי חודש וקצת (זמן מחצית חיים של IgG הוא 3-4 שבועות) הוא יהיה בריא והסיכוי שלו לחלות הוא מאוד קטן. הפרוגנוזה שלו מצוינת.

¶ תגובה לטיפול- הטיפול למחלות אוטואימוניות הוא לא ספציפי ומדכאים את מע' החיסון ע"י סטרואידים. הטיפול מדכא חיסון יעיל מאוד וזאת הוכחה שיש מעורבות של מע' החיסון. מטפלים גם בפלסמה פרזיס- החלפה של הפלסמה של החולה. זאת הדרך המהירה ביותר להשתלט על מחלה מתלקחת וקשה. הבעיה היא ריבאונד אם לא קוטלים את תאי ה-B, הגוף מייצר הרבה נוגדנים מהר מאוד. עד שנות ה-50 מי שהיה חולה היה מת ואז המציאו את הסטרואידים. היום מתים 5% מסיבוכי המחלה אם הם לא מטופלים או שכל העור מתקלף ויש זיהום ואלח דם או שהם לא יכולים לאכול בגלל הפצעים בפה ומתים מתת תזונה. טיפול נוסף הוא ב-IVIG.

¶ עשו ניסויים ב-10 שנים אחרונות ויצרו עכברים עם נוק אווט לדסמוגלאין 3 או תוצר מוטנטי והם נולדו עם פצעים בריריות כמו במחלה.

יש קישור של הנוגדן לאנטיגן. כשיש נוגדנים הם יוצרים סיגנלים תוך תאיים. הפעלה של IP3 שמעלה את הסידן התוך התאי וגורם להפעלה של PKC ו-PLC. בעקבות זאת יש הפעלה של פלסמינוגן אקטיבטור שהוא אנזים פרוטאוליטי ולכן יש הרס של הדסמוגלאין והשתלפחות (ניתוק התאים זה מזה). גם למשלים יש תפקיד במע' הזו. הוא מופעל כשיש קישור של אנטיגן לנוגדן. כנראה שיש לו תפקיד מסייע ולא הכרחי. אם לוקחים עכברים ללא משלים ונזריק את הנוגדנים עדיין יהיה אקנטוליזיס. הארס של הקוברה הורס את המשלים ומעכב את יצירת השלפוחיות אבל לא מונע את זה. ניסו לעשות במודלים מחקריים הפרעות בכל אחד מהמרכיבים הללו (ארס הקוברה, מעכבי פרוטאזות) והראו שאם יש נוגדנים הפרעה לכל אחד מהתהליכים האחרים לא תמנע את ההשתלפחות אלא רק תפריע לה. התופעה הזו מאוד מדכאת אותנו מבחינה טיפולית כי יודעים שעד שלא נפריע ליצירת נוגדנים יהיו שלפוחיות. אין תרופות רבות נגד יצירת נוגדנים.

ב-pamphigoid, לעומת זאת, יש קסקדה מאוד דומה אבל אם מפריעים לכל שלב פה אין שלפוחיות ולכן יותר קל לטפל עם תרופות אנטי-דלקתיות ולא רק כאלה שמונעות יצירת נוגדנים. זה מקל על הטיפול.

תפקיד תאי ה-T- הדבר שהכי חושדים בו והכי רלוונטי פה הוא שתאי ה-T עושים עיבוד של האנטיגנים ובאמצעות קישור דרך מע' ה-HLA מציגים את האנטיגן לתאי B ונוצרים נוגדנים. זה קשור לטיפול ואחת המחשבות היא ליצור מרכיב של הדסמוגלאין 3 שהוא זה שנקשר ל-HLA ומוצג לתאי B ולנסות לרוות את המע' בו.

וריאנטים קליניים:

יש 3 וריאנטים עיקריים:

¶ Pemphigus Vulgaris– הצורה הנפוצה ביותר. נגעים בריריות בלבד או בריריות ובעור.

¶ Pemphigus Foliaceus– שטחי יותר, נגעים רק בעור. יש נוגדנים רק לדסמוגלאין 1.

¶ Paraneoplastic pemphigus– מלווה מחלות סרטניות. נגעים קשים בעור ובריריות. התמותה היא 90-95% כי הוא הורס את אפיתל הריאות והורס את מע' הנשימה. מתים מהפמפיגוס ולא מהסרטן.

קליניקה:

Pemphigus Vulgaris-

המחלה מתחילה בחלל הפה ומגיעים לרופאי שיניים פעמים רבות. האיחור הממוצע באבחון הוא חצי שנה. נותנים טיפולים שונים עד שיש אבחנה. הרפואה בארץ היא יותר קהילתית וזה מתחיל ברופאי הקהילה ואם הם לא יודעים מעבירים את החולה לבית החולים.

ההסתמנות השכיחה ביותר היא בנגעים בפה. מופנים ע"י רופאי שיניים או מסתובבים עם הפצעים עד שיש שלפוחית ועד שמגיעים לרופא שיודע מה זה.

השלפוחיות הן רופפות כי ההפרשה היא בתוך האפידרמיס. לפעמים הגג מתנתק ויש ארוזיות (גלעים). מיקומים אופיניים הם מעורבות של הקרקפת והפנים. יכול להיות גם בגו, בגפיים ובכל מקום. יש סימן ע"ש ניקולסקי- חולה עם שלפוחית שמגרדים לו ליד השלפוחית אם מגרדים ליד העור יורד כי יש נוגדנים גם בעור ליד- מראה על אקטיביות של המחלה.

הנגעים האופייניים הם רופפים (לא כל האפידרמיס באוויר). נגעים שכיחים בפה בחניכיים ובשפתיים שהם כואבים מאוד.

Pemphigus Foliaceus-

מעורבות מאוד קשה של העור ללא מעורבות ריריות עם ארוזיות שטחיות. יש פה גם תת סוגים. ההיפרדות של האפידרמיס יותר גבוהה. ב-IF נראה כמו הקודם.

ההבדל בין האפידרמיס בפה ובריריות הוא בפיזור של דסמוגלאין: באפידרמיס יש בעיקר דסמוגלאין1 ומעט דסמוגלאין3 שנמצא בחלק הבאזאלי. בפה, לעומת זאת, יש בעיקר דסמוגלאין3 ומעט דסמוגלאין1. חולים עם מעורבות רק של הריריות הם עם נוגדנים נגד דסמוגליאין 3 בלבד ואילו חולים עם נגעים רק בעור הם עם נוגדנים לדסמוגלאין 1 בלבד (מתרכז בעיקר למעלה ולכן ההפרדה גבוהה ושטחית יותר). אם יש את שני הסוגים של הנוגדנים יש נגעים בעור ובריריות.

יש תופעה שכיחה בילדים שהיא impetigo (זיהום ע"י strep. ובעיקר staph.) יש גירוד סביב הפה והאף וגלד שטחי צהוב. זה נגרם ע"י טוקסין של החיידקים. יש חוקר ביפן ששם לב שזה מזכיר נגעים של Pemphigus Foliaceus עם גלד שטחי. הטוקסין של ה-Staph הורס את הדסמוגלאין 1 ולכן התופעה דומה.

Paraneoplastic pemphigus –

מחלה יחסית חדשה שגילו ב-1990.

יש הרבה מאוד נוגדנים נגד הרבה אנטיגנים. מעורבות קשה מאוד של הפה ובעיקר הלשון שהרוסה מאוד, נגעים בעור וארוזיות. כמעט ולא קשור לסרטנים סולידיים ובעיקר ללויקמיות ולימפומות (מספר 1 non-Hodgkin lymphoma ומחלת קסלמן בילדים). פוגעת גם באפיתל עמודי של הריאות ולכן יש גם פגיעה ריאתית שגורמת לתמותה מאוד גבוהה.

התמונה הפתולוגית מאוד מורכבת- תסנין לימפוציטרי עשיר, אקנטוליזיס של תאים זה מזה ומה-BM.

IF- זריחה לאורך linear junction ב-BM ו-intercellular.

ב-immunoblotting ניתן למצוא צביעה ב-130 KD, 160KD, KD170 והרבה מאוד נוגדנים.

זאת מחלה קשה, חמורה, עם תמותה רבה מהמחלה ולא מהסרטן שיכול להימשך זמן רב. המחלה מאוד נדירה ועם נוגדנים מאוד ספציפיים.

ב-70% מהחולים יש סרטן ומתחילים להופיע נגעים וב-30% מתחילים הנגעים ואז יש סרטן. לא יכול להיות ללא סרטן.

טיפול:

הטיפול הוא קשה מאוד. כדי שהטיפול יהיה יעיל צריך לעצור את יצירת הנוגדנים ולכן יש מעט תרופות שניתן להשתמש בהן. הרבה תרופות שיעילות במחלות אוטואימוניות שלפוחתיות אחרות כמו pemphigoid לא יעילות פה. עד שנות ה-50 היו הרבה מיתות אבל היום לא ולכן היום מטרת הטיפול היא למנוע מורבידיות.

כשמגיע חולה הכלל הראשון הוא לוודא את האבחנה ולבדוק שנית. זה הסיכוי לעלות על ה-1:100 שהוא שונה. עושים את זה ע"י IF. עושים הערכה של החולים הללו. צריך לבדוק שאין להם old TB (יכול להתפרץ ואז צריך לתת טיפול לשחפת- 9 חודשים באיזוניאזיד), הפטיטיס (חלק מהטיפול הוא תרופות שפוגעות בכבד ולכן נותנים תרופות שפחות פוגעות), צפיפות עצם (סטרואידים מחמירים אוסטאופורוזיס).

אם המחלה יחסית קלה מתחילים עם פרדניזון ואחרי כמה חודשים מתחילים לרדת בפרדניזון ושוב מעריכים את הסטאטוס. שוקלים האם צריך להוסיף טיפול אג'וונטי. תרופה אחרת שתעשה סינרגיזם עם הסטרואידים ונוכל להוריד את המינון שלהם.

אם החולה במצב קשה כבר מההתחלה נשקול לתת לו טיפול אג'וונטי מההתחלה.

אם החולה במצב הכי קשה נותנים פרדניזון מיד והטיפול הכי טוב כדי להשתלט על המחלה הוא פלסמה פרזיס וציקלופוספמיד (הורג תאי B כדי למנוע ריבאונד אבל תופעות הלוואי שלו כוללות זיהומים קשים, עקרות, סרטן של שלפוחית השתן).

אם הכל נכשל עושים טיפולים ניסיוניים של IVIG, rituximab (נוגדן כימרי שהוא anti CD20 שהוא אנטיגן על תאי B ממש לפני שהם הופכים לתאי פלסמה זה פוגע ספציפית בתאים יוצרי נוגדנים.)

סטרואידים:

הטיפול בסטרואידים כדי לעצור את המחלה הוא עם כמויות אסטרונומיות לאורך זמן רב כי אם נותנים מעט או לזמן קצר המחלה מענישה. עדיף להתחיל במחלות אוטואימוניות מהר וחזק לפי שהמחלה עוברת hardening ואז קשה להשתלט עליה אז מפציצים אותם מהתחלה. לפעמים פחות טיפול בהתחלה במחלות קלות יחסית זה דווקא משהו שמצליח והמחלה יותר קלה.

תופעות לוואי של סטרואידים סיסטמיים: זיהומים, דיכוי חיסוני, סכרת, אוסטאופורוזיס, השמנה, יתר לחץ דם, buffalo hump, a-septic necrosis של ראש הפמור.

Cellcept (mycophenolate moftile):

תרופה שפוגעת בעיקר בלימפוציטים ובעיקר מסוג B. יחסית פחות תופעות לוואי וגורמת פחות נזק בחולי הפטיטיס C. כל התרופות האימונוסופרסיביות מעכבות יצירת DNA והתרופה הזו מעכבת את תהליך דה-נובו ביצירת פורינים שמתקיים בעיקר בלימפוציטים. בניגוד לכך, אזטיופרין (אימוראן) מעכבת את תהליך ה-selvage ביצירת הפורינים. אבל התרופה הזו היא לא בסל הבריאות וזה אסון כי היא עולה 4000 שקל לחודש. משתמשים באימוראן שיש לו פי 10 תופעות לוואי אבל הוא זול ובסל השירותים. ניסו את הטיפול והשתלטו על המחלה ב-70-80% מהחולים הקשים מאוד בשני הסוגים הראשונים.

תופעות לוואי: 1 עם נויטרופניה עם חום גבוה ואחד עם בחילות קשות שהפסיקו את הטיפול.

תרופה אפקטיבית ומאוד יעילה קו ראשון כאג'וונט בארה"ב ובארץ לא בגלל הכסף.

הטיפול הכי יעיל הוא כל יום סטרואידים עם ציקלופוספאמיד אבל לציקלופוספאמיד יש הכי הרבה תופעות לוואי. ריכזו את החולים הכי קשים וטיפלו בהם בזה בלית ברירה. זהו alkelating agent שפוגע ברפליקציה של DNA. היא הכי יעילה (19/23 ללא נגעים לאורך זמן וכישלון ב-1) אבל יש המון תופעות לוואי. התרופה מאוד יעילה והופכת מחלה קשה לקלה אבל תופעות לוואי משמעותיות (לא לזכור:Hemorrhagic cystitis ,Leukopenia, Bladder cancer, Premature ovarian failure, azospermia and teratogenic effects, Nausea and vomiting, Alopecia ,Photo-induced hyperpigmentation of skin and nails).

IVIG-

לוקחים כמה אלפי מנות דם ואוספים את כל ה-IgG שלהם ונותנים לחולים. הרעיון הוא שיהיה מישהו עם נוגדנים כנגד הנוגדנים של הפמפיגוס. זה עובד תיאורטית ומעשית בהרבה מחלות אוטואימוניות. מאוד יעיל אבל יקר ולאורך זמן פחות יעיל (עם הזמן האפקט יורד). לקחו עכברים ונתנו להם IVIG ואת הנוגדנים של הפמפיגוס ומנעו את המחלה. עושים ניסוי חדש בו לוקחים קולונות עם דסמוגלאין 3 ומעבירים את הדם של החולים כך שהנוגדנים נגדו יקשרו אח"כ מעבירים את ה-IVIG כדי לקבל IVIG ספציפי לנתח אותו ולקבל נוגדן ספציפי. עושים את זה בלופוס.

Rituximab-

תרופה יחסית ניסיונית. זה נוגדן כימרי בין אדם ועכבר שהוא anti CD20. CD20 נמצא בעיקר בתאי הפרה-פלסמה ולא נמצא על תאי הפלסמה. מסיבה זו התרופה לא תעבוד מידית אלא תמנע הפיכה לתאי פלסמה.

פלסמה פרזיס-

עושים קורסים לחולים קשים כי יש סיבוכים של זיהומים (גם ככה במחלה החדירה שלהם מוגברת). לא עושים את זה כל הזמן כי הגוף עושה ריבאונד. למה לא עושים פלסמה פרזיס ספציפי לנוגדן (immunoabsorbtion עם טוקסין ספציפי)? יש ניסויים עם זה.