סיכום הרצאה ד"ר מימוני אוניברסטית תל אביב

הרצאה מספר 12: מחלות שלפוחתיות / ד"ר ד' מימוני
(הרצאה סוכמה ע"י הסטודנטים )

Pemphigus Vulgaris- דוגמא של מחלה אוטואימונית שלפוחתית.

מבוא, קלאסיפיקציה

נתמקד היום בחלק מאוד שטחי של העור – החיבור של האפידרמיס לדרמיס. השכבה החשובה לנו היא השכבה הבאזאלית והחיבור שלה לדרמיס.

מה שמאוד מרשים במחלות אוטואימוניות בעור היא שלכל מחלה יש אנטיגן ספציפי שלה (בניגוד ל-117 נוגדנים שונים בלופוס שלא יודעים מי מהם גורם לנזק). ממודלים של חיות (הזרקת נוגדנים אנושיים מאדם לעכברים) יודעים שהנוגדנים הם פתוגניים.

מחלקים מחלות אוטואימוניות שלפוחתיות לאינטרא-אפידרמליות וסאב-אפידרמליות:

מחלות סאב-אפידרמליות (כמו bullus pemphigoid) כל האפידרמיס באוויר והשלפוחית מתוחה

מחלות אינטרא-אפידרמליות (כמו pemphigus) השלפוחית לא מתוחה.

בכל המחלות נוצרים נוגדנים כנגד מולקולות בדסמוזומים וכתוצאה מכך יש היפרדות של התאים (acantholysis). זה יכול להיות גם בפה ובשאר הריריות. אבל בגלל הלעיסה יש ארוזיה של השלפוחיות.

לכל מחלה יש את האנטיגן שלה ולחלק יש כמה (יותר מסובך). בין ה-BM לקרטינוציטים יש המידסמוזומים ובין התאים השונים יש דסמוזומים:

ב-pemphigus הנוגדנים הם נגד הדסמוזומים כך שהתאים נפרדים זה מזה ותאי הבסיס נותרים מחוברים.

ב-pemphigoid הנוגדנים הם נגד ההמידסמוזומים ויש היפרדות רק של השכבה הבאזאלית מה-BM.

ב-paraneoplastic pemphigus יש את שני סוגי הנוגדנים והכל נפרד מהכל.

נגעים שכיחים בחלל הפה, בלחיים הפנימיות ובחיך. ביניהם העור בריא והם כואבים מאוד.

שיטות אבחון במחלות אוטואימוניות שלפוחתיות

הפרוצדורה הכי בסיסית בעור היא punch biopsy: מרדימים את האזור, קודחים איזור עגול ושולחים לצביעה או לבדיקה הכי חשובה שהיא אימונופלורסנציה (למבחן):

התמונה הפתולוגית: מחלות אינטרא-אפידרמליות: תאים מופרדים (אקנטוליטיים) והשכבה הבאזאלית מחוברת. מחלות סאב-אפידרמליות: כל האפידרמיס באוויר.

אימונופלורסנציה (IF): יש שני סוגים:

Direct IF: מתבצעת ישירות ברקמה. לוקחים רקמה והנחת הבסיס היא שלחולה יש נוגדנים שמחוברים שם. לוקחים נוגדנים נגד נוגדנים הומניים (מעז) מחברים לרקמה ולנוגדן פלורסנטי ולוקחים למיקרוסקופ פלורסנטי. רואים אם יש נוגדנים ואת התבנית שזה אבחנתי:

Û Pemphigus- הזריחה היא בין התאים כי הנוגדנים נקשרים לדסמוזומים. הנוגדנים הם בעיקר IgG ו-C3.

Pemphigoid- קו ישר לינארי ב-BM. הנוגדנים הם בעיקר IgG ו-C3.

Paraneoplastic pemphigus- (הכי קשה וחמור)- שתי התבניות ביחד

Indirect IF: לוקחים סרום ורואים קשירה שלו לושט של קוף (ראו אמפירית שנקשר אליו הכי טוב) ושוב עושים את אותה הבדיקה. פה ניתן לעשות טיטרים ולדעת כמה נוגדנים יש (ייתרון).

יש בדיקות יותר מתוחכמות:

ELISA היתרון של השיטות הללו הוא שהן פחות תלויות בבודק. לפעמים ב-IF

Immunoblotting האבחנה תלויה בבודק כי התמונה לא ברורה ופה זאת בדיקה שהמכשיר Immunopercipitatio קורא.

פמפיגוס – אפידמיולוגיה, אטיולוגיה

פמפיגוס היא מחלה נדירה. יש סיכוי קטן שניתקל בה. השכיחות היא 1:100,000. היא ספציפית לאיבר, אוטואימונית ומערבת מוקוזה וריריות. שכיחה בעיקר בין הגילאים 40-60 ויכולה להיות גם בילדים ותינוקות. יותר שכיחה ביהודים אשכנזים בצורה משמעותית. בחוף המזרחי 40% מהחולים הם יהודים.

אטיולוגיה לא ידועה: יש השערות על זיהומים, וירוסים, חיסונים ותרופות אבל אין שום דבר מוצק. יש רקע גנטי די ברור (יהודים אשכנזים עם HLA2-DRB*0402)

פמפיגוס – פתוגנזה – מודל למחלה אוטואימונית

את הקרטינוציטים מחבר הדסמוזום. יש את שני התאים, שני הקרטינוציטים, פילמנטים של קרטין שמחוברים לפלאק המחבר והגשרים הם חלבוני הדסמוזומים: desmoglein (קשור ל-pemphigus), desmocollin (קשור למחלה אחרת ויותר נדירה), desmoplakin (קשור ל-paraneoplastic pemphigus) ו-desmofillin.

דסמוגלאין הוא גליקופרוטאין עם נקודות קושרות סידן. מתחלק ל-2:

דסמוגלאין 3 (160 KD)- בעיקר במוקוזה

דסמוגלאין 1 (130 KD)– בעיקר שכיח בעור.

הוכחות לכך שהמחלה הזו היא אוטואימונית:

לקחו דם מחולה, הפרידו לסרום בודדו בכל מיני שיטות את ה-IgG והזריקו לעכברים נאונטליים (מע' חיסון לא פעילה ולא דוחים את הנוגדנים). לקחו מהעכבר ביופסיה לפתולוגיה ו-IF ולקחו סרום וראו שהם יצרו שלפוחיות, יש הפרדה בפתולוגיה ותמונה ב-IF.

¶ עושים את אותו תהליך ולפני זה לקחו את הסרום והעבירו על קולונות עם דסמוגלאין 3 רקומביננטי (סופחים את הנוגדנים הספציפיים) ואז לא יקרה כלום. זה ספח את כל הנוגדנים והעכבר לא פיתח כלום.

¶ בחולה ספציפי (אבל לא 1:1) כשהמחלה פורצת חזק הטיטר גבוה וברמיסיה נמוך. זה אינדיוידואלי לחולה. לא ניתן לראות רק בדיקות של חולה ולהשוות לחולה אחר. יכול להיות שלחולה עם טיטר נמוך תהיה מחלה קשה. החולה ביחס לעצמו כשיש לו טיטר גבוה הוא יותר חולה.

¶ Neonatal pemphigus- IgG חוצה את השיליה. לאישה בהריון עם פמפיגוס הנוגדנים חוצים את השיליה והילד נולד עם שלפוחיות. הוא צריך רק טיפול תומך ואחרי חודש וקצת (זמן מחצית חיים של IgG הוא 3-4 שבועות) הוא יהיה בריא והסיכוי שלו לחלות הוא מאוד קטן. הפרוגנוזה שלו מצוינת.

¶ תגובה לטיפול- הטיפול למחלות אוטואימוניות הוא לא ספציפי ומדכאים את מע' החיסון ע"י סטרואידים. הטיפול מדכא חיסון יעיל מאוד וזאת הוכחה שיש מעורבות של מע' החיסון. מטפלים גם בפלסמה פרזיס- החלפה של הפלסמה של החולה. זאת הדרך המהירה ביותר להשתלט על מחלה מתלקחת וקשה. הבעיה היא ריבאונד אם לא קוטלים את תאי ה-B, הגוף מייצר הרבה נוגדנים מהר מאוד. עד שנות ה-50 מי שהיה חולה היה מת ואז המציאו את הסטרואידים. היום מתים 5% מסיבוכי המחלה אם הם לא מטופלים או שכל העור מתקלף ויש זיהום ואלח דם או שהם לא יכולים לאכול בגלל הפצעים בפה ומתים מתת תזונה. טיפול נוסף הוא ב-IVIG.

¶ עשו ניסויים ב-10 שנים אחרונות ויצרו עכברים עם נוק אווט לדסמוגלאין 3 או תוצר מוטנטי והם נולדו עם פצעים בריריות כמו במחלה.

יש קישור של הנוגדן לאנטיגן. כשיש נוגדנים הם יוצרים סיגנלים תוך תאיים. הפעלה של IP3 שמעלה את הסידן התוך התאי וגורם להפעלה של PKC ו-PLC. בעקבות זאת יש הפעלה של פלסמינוגן אקטיבטור שהוא אנזים פרוטאוליטי ולכן יש הרס של הדסמוגלאין והשתלפחות (ניתוק התאים זה מזה). גם למשלים יש תפקיד במע' הזו. הוא מופעל כשיש קישור של אנטיגן לנוגדן. כנראה שיש לו תפקיד מסייע ולא הכרחי. אם לוקחים עכברים ללא משלים ונזריק את הנוגדנים עדיין יהיה אקנטוליזיס. הארס של הקוברה הורס את המשלים ומעכב את יצירת השלפוחיות אבל לא מונע את זה. ניסו לעשות במודלים מחקריים הפרעות בכל אחד מהמרכיבים הללו (ארס הקוברה, מעכבי פרוטאזות) והראו שאם יש נוגדנים הפרעה לכל אחד מהתהליכים האחרים לא תמנע את ההשתלפחות אלא רק תפריע לה. התופעה הזו מאוד מדכאת אותנו מבחינה טיפולית כי יודעים שעד שלא נפריע ליצירת נוגדנים יהיו שלפוחיות. אין תרופות רבות נגד יצירת נוגדנים.

ב-pamphigoid, לעומת זאת, יש קסקדה מאוד דומה אבל אם מפריעים לכל שלב פה אין שלפוחיות ולכן יותר קל לטפל עם תרופות אנטי-דלקתיות ולא רק כאלה שמונעות יצירת נוגדנים. זה מקל על הטיפול.

תפקיד תאי ה-T- הדבר שהכי חושדים בו והכי רלוונטי פה הוא שתאי ה-T עושים עיבוד של האנטיגנים ובאמצעות קישור דרך מע' ה-HLA מציגים את האנטיגן לתאי B ונוצרים נוגדנים. זה קשור לטיפול ואחת המחשבות היא ליצור מרכיב של הדסמוגלאין 3 שהוא זה שנקשר ל-HLA ומוצג לתאי B ולנסות לרוות את המע' בו.

וריאנטים קליניים:

יש 3 וריאנטים עיקריים:

¶ Pemphigus Vulgaris– הצורה הנפוצה ביותר. נגעים בריריות בלבד או בריריות ובעור.

¶ Pemphigus Foliaceus– שטחי יותר, נגעים רק בעור. יש נוגדנים רק לדסמוגלאין 1.

¶ Paraneoplastic pemphigus– מלווה מחלות סרטניות. נגעים קשים בעור ובריריות. התמותה היא 90-95% כי הוא הורס את אפיתל הריאות והורס את מע' הנשימה. מתים מהפמפיגוס ולא מהסרטן.

קליניקה:

Pemphigus Vulgaris-

המחלה מתחילה בחלל הפה ומגיעים לרופאי שיניים פעמים רבות. האיחור הממוצע באבחון הוא חצי שנה. נותנים טיפולים שונים עד שיש אבחנה. הרפואה בארץ היא יותר קהילתית וזה מתחיל ברופאי הקהילה ואם הם לא יודעים מעבירים את החולה לבית החולים.

ההסתמנות השכיחה ביותר היא בנגעים בפה. מופנים ע"י רופאי שיניים או מסתובבים עם הפצעים עד שיש שלפוחית ועד שמגיעים לרופא שיודע מה זה.

השלפוחיות הן רופפות כי ההפרשה היא בתוך האפידרמיס. לפעמים הגג מתנתק ויש ארוזיות (גלעים). מיקומים אופיניים הם מעורבות של הקרקפת והפנים. יכול להיות גם בגו, בגפיים ובכל מקום. יש סימן ע"ש ניקולסקי- חולה עם שלפוחית שמגרדים לו ליד השלפוחית אם מגרדים ליד העור יורד כי יש נוגדנים גם בעור ליד- מראה על אקטיביות של המחלה.

הנגעים האופייניים הם רופפים (לא כל האפידרמיס באוויר). נגעים שכיחים בפה בחניכיים ובשפתיים שהם כואבים מאוד.

Pemphigus Foliaceus-

מעורבות מאוד קשה של העור ללא מעורבות ריריות עם ארוזיות שטחיות. יש פה גם תת סוגים. ההיפרדות של האפידרמיס יותר גבוהה. ב-IF נראה כמו הקודם.

ההבדל בין האפידרמיס בפה ובריריות הוא בפיזור של דסמוגלאין: באפידרמיס יש בעיקר דסמוגלאין1 ומעט דסמוגלאין3 שנמצא בחלק הבאזאלי. בפה, לעומת זאת, יש בעיקר דסמוגלאין3 ומעט דסמוגלאין1. חולים עם מעורבות רק של הריריות הם עם נוגדנים נגד דסמוגליאין 3 בלבד ואילו חולים עם נגעים רק בעור הם עם נוגדנים לדסמוגלאין 1 בלבד (מתרכז בעיקר למעלה ולכן ההפרדה גבוהה ושטחית יותר). אם יש את שני הסוגים של הנוגדנים יש נגעים בעור ובריריות.

יש תופעה שכיחה בילדים שהיא impetigo (זיהום ע"י strep. ובעיקר staph.) יש גירוד סביב הפה והאף וגלד שטחי צהוב. זה נגרם ע"י טוקסין של החיידקים. יש חוקר ביפן ששם לב שזה מזכיר נגעים של Pemphigus Foliaceus עם גלד שטחי. הטוקסין של ה-Staph הורס את הדסמוגלאין 1 ולכן התופעה דומה.

Paraneoplastic pemphigus –

מחלה יחסית חדשה שגילו ב-1990.

יש הרבה מאוד נוגדנים נגד הרבה אנטיגנים. מעורבות קשה מאוד של הפה ובעיקר הלשון שהרוסה מאוד, נגעים בעור וארוזיות. כמעט ולא קשור לסרטנים סולידיים ובעיקר ללויקמיות ולימפומות (מספר 1 non-Hodgkin lymphoma ומחלת קסלמן בילדים). פוגעת גם באפיתל עמודי של הריאות ולכן יש גם פגיעה ריאתית שגורמת לתמותה מאוד גבוהה.

התמונה הפתולוגית מאוד מורכבת- תסנין לימפוציטרי עשיר, אקנטוליזיס של תאים זה מזה ומה-BM.

IF- זריחה לאורך linear junction ב-BM ו-intercellular.

ב-immunoblotting ניתן למצוא צביעה ב-130 KD, 160KD, KD170 והרבה מאוד נוגדנים.

זאת מחלה קשה, חמורה, עם תמותה רבה מהמחלה ולא מהסרטן שיכול להימשך זמן רב. המחלה מאוד נדירה ועם נוגדנים מאוד ספציפיים.

ב-70% מהחולים יש סרטן ומתחילים להופיע נגעים וב-30% מתחילים הנגעים ואז יש סרטן. לא יכול להיות ללא סרטן.

טיפול:

הטיפול הוא קשה מאוד. כדי שהטיפול יהיה יעיל צריך לעצור את יצירת הנוגדנים ולכן יש מעט תרופות שניתן להשתמש בהן. הרבה תרופות שיעילות במחלות אוטואימוניות שלפוחתיות אחרות כמו pemphigoid לא יעילות פה. עד שנות ה-50 היו הרבה מיתות אבל היום לא ולכן היום מטרת הטיפול היא למנוע מורבידיות.

כשמגיע חולה הכלל הראשון הוא לוודא את האבחנה ולבדוק שנית. זה הסיכוי לעלות על ה-1:100 שהוא שונה. עושים את זה ע"י IF. עושים הערכה של החולים הללו. צריך לבדוק שאין להם old TB (יכול להתפרץ ואז צריך לתת טיפול לשחפת- 9 חודשים באיזוניאזיד), הפטיטיס (חלק מהטיפול הוא תרופות שפוגעות בכבד ולכן נותנים תרופות שפחות פוגעות), צפיפות עצם (סטרואידים מחמירים אוסטאופורוזיס).

אם המחלה יחסית קלה מתחילים עם פרדניזון ואחרי כמה חודשים מתחילים לרדת בפרדניזון ושוב מעריכים את הסטאטוס. שוקלים האם צריך להוסיף טיפול אג'וונטי. תרופה אחרת שתעשה סינרגיזם עם הסטרואידים ונוכל להוריד את המינון שלהם.

אם החולה במצב קשה כבר מההתחלה נשקול לתת לו טיפול אג'וונטי מההתחלה.

אם החולה במצב הכי קשה נותנים פרדניזון מיד והטיפול הכי טוב כדי להשתלט על המחלה הוא פלסמה פרזיס וציקלופוספמיד (הורג תאי B כדי למנוע ריבאונד אבל תופעות הלוואי שלו כוללות זיהומים קשים, עקרות, סרטן של שלפוחית השתן).

אם הכל נכשל עושים טיפולים ניסיוניים של IVIG, rituximab (נוגדן כימרי שהוא anti CD20 שהוא אנטיגן על תאי B ממש לפני שהם הופכים לתאי פלסמה זה פוגע ספציפית בתאים יוצרי נוגדנים.)

סטרואידים:

הטיפול בסטרואידים כדי לעצור את המחלה הוא עם כמויות אסטרונומיות לאורך זמן רב כי אם נותנים מעט או לזמן קצר המחלה מענישה. עדיף להתחיל במחלות אוטואימוניות מהר וחזק לפי שהמחלה עוברת hardening ואז קשה להשתלט עליה אז מפציצים אותם מהתחלה. לפעמים פחות טיפול בהתחלה במחלות קלות יחסית זה דווקא משהו שמצליח והמחלה יותר קלה.

תופעות לוואי של סטרואידים סיסטמיים: זיהומים, דיכוי חיסוני, סכרת, אוסטאופורוזיס, השמנה, יתר לחץ דם, buffalo hump, a-septic necrosis של ראש הפמור.

Cellcept (mycophenolate moftile):

תרופה שפוגעת בעיקר בלימפוציטים ובעיקר מסוג B. יחסית פחות תופעות לוואי וגורמת פחות נזק בחולי הפטיטיס C. כל התרופות האימונוסופרסיביות מעכבות יצירת DNA והתרופה הזו מעכבת את תהליך דה-נובו ביצירת פורינים שמתקיים בעיקר בלימפוציטים. בניגוד לכך, אזטיופרין (אימוראן) מעכבת את תהליך ה-selvage ביצירת הפורינים. אבל התרופה הזו היא לא בסל הבריאות וזה אסון כי היא עולה 4000 שקל לחודש. משתמשים באימוראן שיש לו פי 10 תופעות לוואי אבל הוא זול ובסל השירותים. ניסו את הטיפול והשתלטו על המחלה ב-70-80% מהחולים הקשים מאוד בשני הסוגים הראשונים.

תופעות לוואי: 1 עם נויטרופניה עם חום גבוה ואחד עם בחילות קשות שהפסיקו את הטיפול.

תרופה אפקטיבית ומאוד יעילה קו ראשון כאג'וונט בארה"ב ובארץ לא בגלל הכסף.

הטיפול הכי יעיל הוא כל יום סטרואידים עם ציקלופוספאמיד אבל לציקלופוספאמיד יש הכי הרבה תופעות לוואי. ריכזו את החולים הכי קשים וטיפלו בהם בזה בלית ברירה. זהו alkelating agent שפוגע ברפליקציה של DNA. היא הכי יעילה (19/23 ללא נגעים לאורך זמן וכישלון ב-1) אבל יש המון תופעות לוואי. התרופה מאוד יעילה והופכת מחלה קשה לקלה אבל תופעות לוואי משמעותיות (לא לזכור:Hemorrhagic cystitis ,Leukopenia, Bladder cancer, Premature ovarian failure, azospermia and teratogenic effects, Nausea and vomiting, Alopecia ,Photo-induced hyperpigmentation of skin and nails).

IVIG-

לוקחים כמה אלפי מנות דם ואוספים את כל ה-IgG שלהם ונותנים לחולים. הרעיון הוא שיהיה מישהו עם נוגדנים כנגד הנוגדנים של הפמפיגוס. זה עובד תיאורטית ומעשית בהרבה מחלות אוטואימוניות. מאוד יעיל אבל יקר ולאורך זמן פחות יעיל (עם הזמן האפקט יורד). לקחו עכברים ונתנו להם IVIG ואת הנוגדנים של הפמפיגוס ומנעו את המחלה. עושים ניסוי חדש בו לוקחים קולונות עם דסמוגלאין 3 ומעבירים את הדם של החולים כך שהנוגדנים נגדו יקשרו אח"כ מעבירים את ה-IVIG כדי לקבל IVIG ספציפי לנתח אותו ולקבל נוגדן ספציפי. עושים את זה בלופוס.

Rituximab-

תרופה יחסית ניסיונית. זה נוגדן כימרי בין אדם ועכבר שהוא anti CD20. CD20 נמצא בעיקר בתאי הפרה-פלסמה ולא נמצא על תאי הפלסמה. מסיבה זו התרופה לא תעבוד מידית אלא תמנע הפיכה לתאי פלסמה.

פלסמה פרזיס-

עושים קורסים לחולים קשים כי יש סיבוכים של זיהומים (גם ככה במחלה החדירה שלהם מוגברת). לא עושים את זה כל הזמן כי הגוף עושה ריבאונד. למה לא עושים פלסמה פרזיס ספציפי לנוגדן (immunoabsorbtion עם טוקסין ספציפי)? יש ניסויים עם זה.

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s