מחלות אוטואימוניות שלפוחתיות – ד"ר מימוני

מחלות אוטואימוניות שלפוחתיות
מחלות נדירות, מתווכות נוגדנים. מכירים את האנטיגנים ויודעים שהנוגדנים העצמיים הם באמת פתוגניים ולא סתם מרקר בלבד (לעומת לופוס שבו נמצאו 170 נוגדנים אבל אף אחד לא יודע מה מהם גורם למחלה אם בכלל).
סיווג:
1. מחלות אינטרה אפידרמליות-האנטיגנים נמצאים בין הקרטנוציטים בתוך באפידרמיס, כלומר בדסמוזומים. בד"כ השלפוחית היא רופפת כי רק חלק מהאפידרמיס הוא באוויר בעוד שהBM נשאר שלם ונקראים raw of tumb stones. דוג' למחלה כזו זה פמפיגוס וולגריס.
2. מחלות סב אפירמליות-אנטיגן בין אפידרמיס לדרמיס כלומר נגד המידסמוזום. השלפוחיות מוצקות כי כל האפידרמיס באוויר. למשל בולוס פמפיגואיד.
מנגנון:
נוגדנים נגד מולק' אדהיזיה בין תא לתא ותא לדרמיס, נוצר אקנטוליזיס ושלפוחיות שהופכות לארוזיות וכיבים כואבים (למשל בחלל הפה) וגלדים. יודעים מה האנטיגן של כל מחלה.
איבחון:
עושים ביופסיה בהרדמה מקומית, ישנה סכין לpunch bipsy, קודחים חור של כ4 מ"מ ושולחים לפתולוגיה והעיקר לIF.
בפתולוגיה רגילה נראה שבמחלת פמפיגואיד שהיא סב אפידרמלית כל האפידרמיס באוויר, בפמפיגוס, מחלה אינטרה אפידרמלית השורה התחתונה נשארה דבוקה לדרמיס.
יש אפשרות לעשות IF-זו הבדיקה למחלות השלפוחתיות(למבחן):
· בDirect IF לוקחים רקמה, ההנחה היא שיש נוגדנים שמחוברים אליה נגד מולק' תאחיזה. צובעים את הרקמה בנוגדנים כנגד הנוגדנים אנושיים ומחברים לנוגדן פלואורסצנטי. נקבל תשובה איזה נוגדן מחובר לרקמה (בד"כ (IgG והמיקום של החיבור.
· Indirect IF- מניחים שלחולה נוגדנים עצמוניים בדם, לוקח את הסרום שלו, מחברים נוגדנים שונים לאפידרמיס של קוף ובודקים האם יש זריחה. פה ניתן לעשות גם מיהול, ולגלות את טיטר הנוגדנים.
· ELISA
· ,Imunnoblotting Immunoprecipitationלמחקר בעיקר.
פמפיגוס וולגריס
אפידמילוגיה: פמפיגוס מחלה נדירה של 1 ל1000 וקשה. מערבת עור וריריות. קב' הגיל בין 40-60 אבל יכולה להיות בכל גיל, יותר שכיחה ביהודים אשכנזים.
אתיולוגיה: לא ידועה. תיאוריות:
1. קשר לנוגדנים
2. הרס חלבונים תוך תאים שחשובים לtolerance חיסוני
3. תגובה לזיהום ויראלי של מערכת החיסון שביא לא ספציפית
4. Cross reactions
5. תרופות/חיסונים
פרדיספוזיציה גנטית: HLA2-DR4

פתוגנזה: בין הקרטנוציטים מחברים הדסמוזומים שמורכבים מהרבה מאוד חלבונים. יש דסמוגלאינים, שהם גליקופרוטאינים ביניהם: דסמופלקין, פלקוגלובין. בפמפיגוס האנטיגן זה דסמוגלאין-גליקופרוטאין שהם ca binding:
· דסמוגלאין 3, משקלו 160 קילו דלתון, שכיח בעיקר בריריות.
· דמסולגדלאין 1 בעיקר בעור משקלו 130 קילו דלתון.

הוכחות לאוטואימוניות:
1. Passive transfer of auto antibodies- לקח נוגדנים מחולים, בודד אותם והזריק אותם לעכברים ילודים ללא מערכת חיסונית וגרם למחלה בהם-יש קילוף של העור ושלפוחיות ותמונה קלאסית של פמפיגוס בביופסיה וIF. זוהי ההוכחה למחלה אוטואימונית.
2. ניסוי פאסיבי של פרה ריאבסורבציה-לקחו קולונות עם דסמוגלאין 3 שספחו את הנוגדנים, מעבירים את הסרום של החולים וכך מנעו את המחלה.
3. קולרציה עם טיטר-ELISA וIF לא ישירה מודדת טיטר. כשהמחלה ברגיעה הטיטר נמוך וכשהמחלה פעילה הטיטר גבוה.
4. Neonetal pemphigus-ילוד שנולד עם שלפוחיות וזה יעבור אחרי כמה שב'. הסיבה נוגדנים חוצי שליה מסוג IgG.
5. תגובה לטיפול-מראה אוטואימוניות (טיפול אימונוסופרסיה, פלסמפרזיס, IVIG)
6. כיום עושים knockout לדסמוגלאין 3 בעכברים והם מפתחים מחלה עוד הוכחה

כיצד הנוגדנים גורמים למחלה? לא ברור. חושבים שמדובר בתהליכים תוך תאיים: עלייה בIP3 וסידן תוך תאי, הפעלת PKC וPLC שגורמים לשחרור Plasminogen Activator שגורם לפעילות פרוטאליטית והרס הדסמוגלאין והשתלפחות. כלומר הנוגדנים נגד דסמוגלאין נקשרים למולק' האדהיזיה וגורמים לקסקדה. ניסו לעשות כל מיני מניפולציות על הקסקדה התוך תאית אבל זה לא עיכב את הפרוטאוליזה של הדסמוזומים. כל עוד הנוגדנים נוצרים יהיו שלפוחיות. יש לזה משמעות במחינת טיפול.
תפקיד תאי T בפתוגנזה חשיבות בהצגה של אנטיגנים לתאי B שמייצרים נוגדנים.
תפקיד משלים-לא חיוני להתפתחות המחלה, מספיק שיש נוגדנים אך יש לו תפקיד
פמפיגוס וולגריס-סיווג:
1. נגעים רק בפה-נוגדנים כנגד דסמולגאין 3 שנמצא בעיקר בריריות וכמעט ולא קיים בעור.
2. נגעים בפה ובעור-נגעים נגד דסמוגלאין 1 ו3.
3. פמפיגוס שטחי (Foliaceus)- יש נוגדנים רק נגד דסמוגלאין 1 ולכן רק בעור תהיה לכן המחלה (כי זה האנטיגן השכיח בדסמוזומים של ער אך לא בדסמוזומים של ריריות)
4. פמפיגוס פראניאופלסטי-נגעים חמורים מאוד בפה ובעור. צורה שמלווה תמיד ממאירות ויש בה מעורבות קשה מאוד של הריריות בעיקר הלשון, מעורבות קשה של העור. פה נפגעים מערכות פנימיות מצופות אפיתל קשקשי בעיקר הריאות (30-40% מהחולים). הפרוגנוזה שלהם 90-95% מהם ימותו מהפגיעה הריאתית. מדובר בד"כ בממאירויות המטולוגיות של תאי B כמוNon-Hodgkin’s lymphoma, CLL, and Castleman’s disease ., פחות נפוץ סרקומה וטימומה. זה הצורה היחידה שבה נפגע אפיתל פנימי של הריאות. יש נוגדנים גם נגד דסמוגלאינים וגם נגד פלקין בדסמוזומים וגם נגד המידסמוזומים.
5. בולוס אמפטיגו-מחלה זיהומית בעיקר בילדים, שלפוחיות בעור בשל חיידק סטפילוקוק. התברר שהטוקסין שלו חוצה את הדסמוגלאין 1 וע"י כך גורם לשלפוחית.
קליניקה:
המחלה מתחילה בד"כ כיבים בפה, לא מאבחנים ישר שזאת המחלה כי יש הרבה דברים שגורמים לכיבים לפה כמו הרפס. השלפוחיות שלהם רופפות ומהר הופכות ארוזיות. יש שכיחות של מעורבות קרקפת ופנים אבל בכל מקום. יש סימן ע"ש ניקולסקי-חולה פעיל שמגרדים את העור ליד השלפוחית העור מתנתק.
טיפול:
מחלה מגיבה רע לטיפול, הטיפולים קשים אך אסור לוותר לחולים. כל עוד נוצרים נוגדנים תהיה מחלה, המטרה להפסיק את ייצור הנוגדנים.
· מחלה קלה-בינונית: סטרואידים-תרופה בעייתית שמורידה את כל תהליכי הדלקת ויוצרת המון ת.לוואי. היא לא ספציפית אבל זו התרופה העיקרית. תמותה בפמפיגוס (חוץ מפראניאופלסטי) לא קיימת כיום הודות לסטרואידים, עד שנות ה50 היה לפמפיגוס גזר דין מוות בשל זיהום ספטי שנכנס דרך העור או אי יכולת לאכול בשל התקלפות הפה, כיום מתים רק מסיבוכי הטיפול.לפני הטיפול יש לוודא אבחנה ע"י תמונה קלינית וIF. עושים בירור למחלות רקע כמו סכרת, שחפת, ל"ד כי סטרואידים מחמירים את המחלות הללו. נותנים פרדניסון הרבה ולהרבה זמן כדי להשתלט במחלה. אחרי זמן מסוים אם הם משתפרים מנסים להוריד סטרואידים.
· אם המצב לא משתפר או מדרדר או שהמחלה היא חמורה מלכתחילה נותנים טיפול אדז'ובנטי (מיקופנולט מופטיל או אזותיופרין) הוספת מדכאי מערכת חיסון כדי להוריד מינון של סטרואידים, להשיג אפקט סינרגיסטי ולהוריד את רעילות התרופות לחוד ע"י הקטנת המינונים.
o Mycophenolate mofetil (Cellcept) – סלקטיבית כנגד לימפוציטים, ת.לוואי מועטות, בחילה לעתים נדירות, אין ת.לוואי מבחינת GI וציטופניה (לעומת אזותיופרין). ניתן להשתמש בה בחולים עם הפטיטיס C. התרופה פוגעת בסינתזת הפורינים והלימפוציטים נשענים על מסלול הדה נובו של יצירת הפורנים בניגוד לתאים אחרים שמשתמשים גם ב.salvage pathway לכן יש ספציפיות להרס לימפוציטים. משתמשים בתרופה גם בהשתלות, כדי שהמערכת חיסון לא תדחה את השתל. היא סך הכל מאוד בטוחה. רצוי להשתמש בה כקו ראשון בחולים ולא בסטרואידים אבל היא מאוד יקרה והיא לא בסל. (3000-2000 ₪ לחודש) יש אלט' של אימורן שהיא הרבה יותר עם ת.לוואי וזולה.
· כשהמצב ממשיך להדרדר נותנים את הטיפול הכי קשה שזה ציקלופוספאמיד שהורג לימפוציטים מסוג B, כימותרפיה. הטיפול קשה וטוקסי. מדובר על מנה יומית אוראלית. זה אנטי אלקלטור שדופק רפליקציה של דנ"א והפגיעה היא בכל התאים שמתחלקים. ת.לוואי קשות:
1. Hemorrhagic cystitis
2. Leukopenia
3. Bladder cancer
4. Premature ovarian failure, azospermia and teratogenic effects
5. Nausea and vomiting
6. Alopecia
7. Photo-induced hyperpigmentation of skin and nails
מאוד עוזר לפמפיגוס. בניסוי מתוך 23 חולים סופר חולים 19עשו רמיסיה מלאה ו1 באופן חלקי. ל3 חולים הטיפול לא עזר. זה לחולים סופר קשים שלא הגיבו לכלום. גם כשהחלה חזרה לאחר רמיסיה היא הייתה קלה יותר.
· במחלה מדרדרדת פלסמופרזיס-הוצאת כל הפלסמה כדי להוציא נוגדנים. הבעיה היא שיש rebound, הגוף יוצר חזרה נוגדנים ולכן יש לעשות את זה בשילוב הרס תאי B ע"י ציקלופוספאמד ודיכוי דלקת ע"י פרדניסון.
טיפולים נוספים
IVIG-חושבים שיש שם אולי נוגדן כנגד נוגדנים או שיהיה קטבוליזם מוגבר של נוגדנים בעקבות הצפה בהם ועל הדרך גם של הנוגדנים הפתוגניים. כמעט אין ת.לוואי, מאוד יקר ולא בסל 10000 דולר לקורס. לא יודעים מה המנגנון המדויק. טוב לטיפול אקוטי.
אנטי retuximab=CD20- הCD20 יושב על תאי B בלבד ולכן דופק ספציפית אותם. תרופה ראשונה שאושרה ע"י FDA לטיפול בלימפומות B. CD20 יושב רק על התאים הבוגרים ותאי הזיכרון, לא יושב על תאי הפלסמה ולכן אנו דופקים את הפרקורסורים, התגובה לא תהיה מיידית אלא לאחר 6-12 ח' עד שתאי הפלסמה ימותו ואזלא יהיו פרקורסורים חדשים.
הטיפול עד כאן זה לא ספציפי, החזון הוא טיפול ספציפי כנגד הפסקת ייצור הנוגדן המסוים. מנסים ליצור :
· Peptide targeting T cell פפטיד שידפוק את תאי הT הספציפיים שיוצרים את התגובה לנוגדנים כנגד פמפיגוס. כבר נעשו על זה עבודות קליניות של phase1 בארה"ב. זה עבר בהצלחה את הsafety.
IVIGספציפי- ההנחה שאחד המנגנונים של IVIG שיש נוגדנים בבריכה שהם ספציפי כנגד הנוגדנים של פמפיגוס. ניקח קולונה ונשים עליהם נוגדני פמפיגוס. ניקח IVIG ונזרים על הקולונה.יקשרו נוגדנים. נפריד את הנוגדנים האלה לאחר ביוכימית ותישאר פרקציה ספציפית כנגד פמפיגוס. נוסה על עכברים ונמנעו שלפוחיות.

מחלות סבאפירמליות-בולוס פמפיגוס הוא הפרוטוטיפ.
האנטיגן -בהמי דסמוזום. האנטיגנים זה בולוס פמפיגואיד 1 ו2 (משקל 180 קילודלתון). הנוגדנים נקשרים אליהם, יש הפעלה של משלים, הסננה של אאזונופילים ונויטרופילים, שחרור פרוטאזות ויש שלפוחיות. ניסו להפריע בתהליך ואיפה שהפרענו אין שלפוחיות. יש הרבה אפשרויות להפריע בשלבים, לכן מחלה יותר קלה מפמפיגוס.
קליניקה: שלפוחיות מוצקות, יותר מעורבות של אזוריים פלקסוריים, גרד. ב50% מהחולים מעורבות ריריות.
איבחון:
· היסטולוגיה-אפידרמיס באוויר
· IF-זריחה לניארית של IgG ו C3.
טיפול-הרעיון פה להרגיע את המחלה ולחכות לרמיסיה ספונטנית שקוראת מתישהו.
1. טיפול מקומי בסטרואידים-הרבה פעמים עוזר.
2. תרופות אנטי דלקתיות כמו מטרוטוקסט, טטרציקלין, ניאצין-אמיד ודפסון שהיא אנטי נויטרופילית
3. במקרים חמורים סטרואידים סיסטמית במינון נמוך
4. Mycophenolate and azathioprine במקרים חמורים במינון יותר נמוך מאשר בפמפיגוס.
5. ציקלופופאמיד ופלסמה פרזיס במקרים מאוד נדירים.
פרוגנוזה טובה-לרוב רמיסיה תוך שנה.

מודעות פרסומת

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s